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분자 동역학 방법을 이용한 아연 손가락 단백질과 DNA 사이의 상호작용 연구
작성자 관리자 등록일 2012.10.15 조회수 1882
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분자 동역학 방법을 이용한 아연 손가락 단백질과
DNA 사이의 상호작용 연구


서울대학교 화학부 이주용, 김진수, 석차옥



Cys2His2-아연 손가락 단백질 (zinc-finger protein) 은 DNA와 상호작용 하는 단백질들 중에서 진핵생물의 세포 상에서 가장 많이 존재하는 단백질로 알려져 있다.

 


이 단백질은 여러 종에 걸쳐서 진화적으로 잘 보존된 구조를 가지고 있으며 정해진 특정 염기서열과 선택적으로 결합을 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 선택적 결합성 때문에 아연 손가락 단백질은 생물학과 유전공학분야에 있어서 중요한 연구 주제로 다루어져 왔다. 아연 손가락 단백질을 이용하여 특정한 위치에서 DNA를 자르거나 결합시킬 수 있으며 생물체 안에 특정한 유전자의 발현을 돕거나 저해하는 기술들이 최근 경쟁적으로 개발되고 있다. 또한, 개인 게놈서열 분석을 바탕으로 유전병 임상치료에도 적용할 수 있을 것이라 기대를 모으고 있다. 그러므로 아연 손가락 단백질의 중요성은 앞으로 더 커질 것으로 예상되고 있다.



일반적으로 아연 손가락 3개로 이루어진 단백질만이 DNA와 안정하게 결합을 이루는 것으로 알려져 있으며 더 많은 단백질을 연결하더라도 3개로 이루어진 단백질 보다 더 강하게 결합 하지 않는 특징을 가지고 있다. 실험적으로 이러한 물리적 특징은 오래전부터 알려졌으나 이에 대한 이론적 이해는 아직까지 많이 이루어지지 않고 있다. 그러므로 아연 손가락 단백질과 DNA이 선택적으로 결합하게 만드는 상호작용의 물리적인 원인을 이해한다면 아연 손가락을 이용한
다양한 실험적 연구들에게 새로운 방향을 제시해줄 수 있을 것이다.

 


첫 번째로 아연 손가락 단백질이 3개의 단위체를 이룰 때만 DNA와 결합하는 이유를 밝히기 위해서 Molecular Mechanics - Poisson Boltzmann (MM-PBSA) 방법을 이용한 자유에너지 계산을 시도하였다. MM-PBSA계산을 위해서 1개, 2개, 3개의 아연 손가락 단백질로 이루어진 단백질 구조와 이 단백질들이 DNA와 결합한 구조를 준비하였다. 그리고 각 구조들을 물 분자와 함께 20 나노초 동안 분자 동역학계산을 수행하였다. 분자 동역학 계산 결과 1개의 아연 손가락 단백질은 DNA와 안정한 결합구조를 이루지 못하고 떨어지는 현상을 관찰할 수 있었다.

 


아연 손가락 2개와 3개로 이루어진 단백질의 경우 20 나노초 동안에는 DNA와 안정하게 결합하는 것이 확인되었다. DNA와 결합하고 있지 않은 경우, 두 단백질 모두 DNA와 결합하고 있는 구조와 비교하여 많은 구조적 변화를 일으키는 것이 관찰되었다. 특히 첫 번째와 두 번째 손가락 사이에 수소결합이 형성되면서 두 손가락을 연결하는 부분에
많은 구조적 변화를 일으키는 것을 확인할 수 있었다 (그림 2).
 


아연 손가락 2개와 3개인 단백질들이 각각 DNA와 얼마나 강하게 결합하는지를 확인하기 위하여 분자 동역학 계산을 통해 얻어진 구조들과 MM-PBSA 방법을 이용해서 자유에너지 계산을 수행하였다. 자유 에너지 계산 결과 2개의 아연 손가락으로 이루어진 단백질의 경우 DNA와 결합했을 경우와 그렇지 않은 경우 사이의 자유에너지 차이가 거의 없지만 3개의 아연 손가락으로 이루어진 단백질의 경우 약 –11 kcal/mol에 해당하는 자유에너지 변화를 확인할 수 있었다. 이 값은 실험값인 –13.4 kcal/mol과 매우 유사하며 우리의 방법론이 실험결과를 잘 모사할 수 있음을 확인 시켜주었다.

 


그리고 에너지 분해 방법을 이용해서 각 잔기들의 쌍이 얼마나 강하게 상호작용을 하는지 확인하는 계산을 수행하였다. 그 결과 먼저 양전하를 띈 단백질의 잔기들이 주로 단백질과 DNA사이의 결합을 안정하게 만드는 것으로 확인되었다. 그리고 예상과는 다르게 음전하를 띈 단백질의 잔기들도 DNA의 중추 (backbone)에 음전하가 존재함에도 불구하고 DNA와의 결합을 안정화하는데 기여함을 확인할 수 있었다. 그러나 양전하를 띈 잔기와의 다른 점은 양전하를 띈 잔기의 경우 다수의 DNA의 잔기들과 상호작용을 하지만 음전하를 띈 단백질의 잔기들을 특정 DNA의 잔기들과 선택적으로 상호작용함을 확인할 수 있었다. 그러므로 음전하를 띈 단백질의 잔기들이 DNA와 단백질 사이의 선택성을 결정하는 주요한 원인이라고 추측해 볼 수 있다.


 

 

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